無論在細胞還是個體層面，腫瘤都是一種代謝性疾病。在個體水平，腫瘤能系統性的改變宿主代謝，這主要是通過改變營養的攝入和消耗，最終導致腫瘤惡病質（Cancer cachexia）的發生。腫瘤惡病質是一種嚴重的消瘦綜合徵，其特點是食物攝入量的減少和體重下降，影響了多達80%的癌症患者【1】。在人類和小鼠的腫瘤惡病質模型中，這種持續的代謝壓力增加了糖皮質激素的水平。而在細胞水平，腫瘤細胞對葡萄糖的依賴增加，加速血糖的消耗，以此提供能量。腫瘤細胞對葡萄糖的這種依賴性被認爲可以利用生酮飲食（Ketogenic diet,KD）來進行治療。KD是一種以極高脂肪、低碳水化合物爲特徵的極端飲食，在醫學上常被用來治療癲癇。多篇研究發現KD可以抗炎和抑制腫瘤生長，然而在IL-6分泌型腫瘤中，肝臟酮體生成途徑被抑制，生物體很可能無法將富含脂質的KD代謝爲維持生存的能量【2-6】。
2023年6月12日，來自美國冷泉港實驗室的Tobias Janowitz研究組在Cell Metabolism上發表了文章Ketogenic diet promotes tumor ferroptosis but induces relative corticosterone deficiency that accelerates cachexia，該研究探討了KD對IL-6分泌型腫瘤的作用，發現KD在抑制腫瘤生長的同時卻加速了個體的死亡，雖然KD導致腫瘤內部的鐵死亡，但全身性NADPH耗竭誘發了低皮質酮血癥，從而加速腫瘤惡病質的發生。
爲了系統性揭示KD對IL-6分泌型腫瘤的作用，作者選取攜帶皮下C26結直腸癌的BALB/c小鼠和攜帶胰腺癌的基因工程小鼠模型，分別進行KD和常規飲食飼餵。兩種小鼠在KD飼養條件下，腫瘤的生長均受到抑制，但是也同時導致了腫瘤惡病質的提前發生，從而影響了小鼠整體的存活率。通過監測血糖水平，研究人員發現在KD條件下，對照組小鼠的血糖水平急劇下降，但在24小時後恢復到與常規飲食小鼠相同的水平；而兩種攜帶腫瘤的小鼠經KD飼養後，無法適應新的營養來源，血糖水平逐漸下降不能恢復。接下來作者接着研究酮體水平的變化，雖然所有KD飼餵條件的小鼠循環中酮體的水平均顯著增加，但是攜帶腫瘤的小鼠酮體水平仍低於對照組，同時腫瘤攜帶小鼠表現出抑制酮體生成的轉錄調節。隨着腫瘤惡病質的發生，腫瘤攜帶小鼠的食物攝入量均減少。上述結果表明，KD能削弱腫瘤攜帶小鼠的血糖反饋，同時不能克服腫瘤介導的酮體生成抑制，誘發腫瘤惡病質的提早發生。
KD能提供更多的底物用於脂質過氧化和脂質自由基的產生。在正常生理狀態下，脂質過氧化率較低且是無毒性的，因此脂質氫過氧化物（LOOHs）可以通過依賴NADPH的谷胱甘肽（GSH）系統被快速清除；而當這種途徑失效時，會導致脂質過氧化物（LPPs）的積累，引起細胞的鐵死亡（Ferroptosis）發生【7】。KD飼養可能會影響腫瘤和宿主的氧化還原狀態。爲了揭示KD的影響，作者利用代謝組學分析小鼠的肝臟和腫瘤組織的代謝變化。研究發現KD導致腫瘤攜帶小鼠的LPPs含量增加，GSH合成受到抑制，這種現象可以通過添加N-乙酰半胱氨酸（NAC）NAC作爲一種抗氧化劑促進GSH的生物合成，防止LOOHs的過氧化，預防LPPs的過量積累。當LPPs在KD條件飼餵的腫瘤攜帶小鼠中過量積累時，鐵離子的含量也顯著上升，在腫瘤中存在持續的鐵死亡激活。鐵死亡抑制劑Liproxstatin-1和NAC均可以抑制腫瘤細胞的鐵死亡過程。這些結果揭示了KD導致腫瘤生長抑制具體機制。
在應激條件下，腎上腺皮質酮是參與小鼠代謝適應的主要糖皮質激素。爲了更深入瞭解KD和常規飲食的小鼠代謝應激反應，研究人員比較分析了小鼠的皮質酮水平和合成途徑，發現與常規飲食小鼠相比，腫瘤攜帶小鼠在KD條件下的皮質酮合成途徑受損，應激反應效率低下。對促進皮質酮產生的腎上腺皮質激素（ACTH）的研究發現，KD條件下腫瘤攜帶小鼠的腎上腺皮質酮反應和釋放存在困難，導致腎上腺功能不足，而這種現象是由於LPPs的積累和NADPH的耗竭引起的。此外，NAC處理可以恢復KD條件下腫瘤攜帶小鼠的皮質酮合成。
隨後，作者接着研究皮質酮功能障礙和腫瘤惡病質之間的關係。研究發現儘管表現出與惡病質相關的肌肉萎縮，但KD飲食的惡病質小鼠中泛素介導的蛋白質分解過程被破壞。KD條件腫瘤小鼠中糖皮質激素反應相關基因的表達下調，過氧化物酶體脂質代謝和脂肪酸代謝相關基因表達上調，脂肪酸代謝產物明顯積累過量。這些結果表明KD飲食條件下的腫瘤攜帶小鼠中適當的皮質酮生物合成匱乏與代謝適應不良、無法利用能量來源、降低的葡萄糖水平以及提早發生的腫瘤惡病質有關。當用地塞米松（Dexamethasone，一種人工合成的長效糖皮質激素類似物）處理時可以延長KD飼養的腫瘤攜帶小鼠的生存時間，並改善它們的代謝適應能力。
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綜上所述，這篇文章揭示了KD飲食抑制腫瘤生長卻加速腫瘤導致的惡病質發生的原因，具體來說KD飲食通過增加脂質過氧化導致腫瘤細胞的鐵死亡，而對宿主來說氧化還原的失調和NADPH的耗竭導致皮質酮功能的缺陷，從而加速了腫瘤惡病質的發生，導致宿主的快速死亡。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.05.008
製版人：十一
參考文獻
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